维生素E原料产能寡头垄断成型

2016年6月12日

  近年来,维生素E的市场价格一路走低,2015年从1月初到12月底,其跌幅达到了27%左右。但进入2016年后,维生素E的市场价格开始企稳并有所回升。而且自2016年2月底以来,维生素E的价格涨势强劲。

  生意社数据显示,2016年2月底,我国市场上饲料级维生素E的市场价格还在每吨41000元人民币左右,到3月下旬,维生素E的价格已达到每吨50000元人民币左右,短短20多天里上涨了20%左右,引起行业的关注。

  产量不断上升

  维生素E具有较强的抗氧化能力,可以提高机体免疫能力、生育能力等,为一种常用药品兼营养保健品。目前维生素E已成为国际市场上用途最多、产销量极大的主要维生素品种,与维生素C、维生素A一起被列为维生素系列三大支柱产品。

  目前,全球绝大部分维生素E为合成品,占总产量的80%左右,天然维生素E只占20%左右。近些年,合成维生素E的产量增长速度很快,特别是美国、德国、日本等国的产量更是成倍增长。美国是全球合成维生素E的第一大生产大国,产量占世界维生素E总产量的40%左右,德国、瑞士、日本、法国等也是维生素E生产大国。目前,全球维生素E的生产能力为11万吨左右,生产巨头有帝斯曼、巴斯夫等公司,这些公司的产量占世界合成维生素E产量的50%左右。

  我国维生素E最早于1959年由上海中国药物公司开发投产,以后全国有多家企业开始生产。生产工艺是以苯酚为起始原料,经过甲基化、磺化和硝基化等6步反应制得甲基苯酚,然后再与植物醇或异植物醇进行缩合反应,最后进行乙酰化反应得到维生素E。

  自20世纪60年代起,合成维生素E相继在上海、北京等地投入工业化生产,但产量很少,仅为数吨。在以后的20多年里,我国合成维生素E的年产量几乎没有增长,维持在3吨左右。

  改革开放后,我国合成维生素E的产量开始不断增长。1981年全国产量为12吨,1983年达到44吨,1985年为136吨,1987年增长到292吨。进入90年代后,产量继续大幅增长,1991年为373吨,1994年达到618吨,1997年增长到1903吨,1998年达到4319吨,1999年为4800吨。进入21世纪后,我国合成维生素E的产量延续高速增长的势头,在21世纪初产量就突破了万吨水平,以后继续一路高歌猛进。现在我国已成为全球最大的维生素E生产大国,年生产能力达到8万余吨,年产量达7万余吨。

  产能相对集中

  据国家食品药品监督管理总局网站有关统计资料显示,截至2016年3月底,全国共有维生素E原料药生产批准文号8个,主要生产企业有:浙江医药股份有限公司新昌制药厂、安徽大东方药业有限责任公司、重庆西南合成制药有限公司、浙江新和成股份有限公司、无锡福祈制药有限公司、陕西西岳制药有限公司等。

  维生素E的制剂产品剂型较多,既有单方制剂,如:维生素E软胶囊(天然型)、维生素E软胶囊、维生素E片、维生素E注射液、维生素E胶丸、注射用脂溶性维生素(Ⅰ)、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)、维生素E乳剂等。也有复方制剂,如:维生素EC颗粒、维生素AE胶丸、维胺酯维E乳膏、尿素维E乳膏、维尔康胶囊、维生素EC颗粒、维生素EC片、维生素E烟酸酯胶囊、维生素E烟酸酯胶丸、维生素E烟酸酯软胶囊、亚油酸维生素E胶丸/二维芦丁片、维生素EC咀嚼片、六维磷脂软胶囊、小儿十维颗粒等,能满足到不同人群的用药需求。

  截至2016年3月底,全国共有维生素E制剂生产批准文号389个,其中生产批文号较多的制剂品种有:维生素E软胶囊有163个生产批准文号,维生素E烟酸酯胶囊剂有57个生产批准文号,维生素E片剂有54个生产批准文号。如今,国内维生素E制剂生产企业有百余家,分布在全国各地。

  据国家食品药品监督管理总局网站公开的有关统计数据显示,截至2016年3月底,全国有多家企业取得维生素E的25个GMP认证,其中获得GMP证书较多的企业主要有:浙江新和成股份(4个)、浙江医药新昌制药厂(3个)、西南合成制药(3个);浙江医药维生素厂、罗氏(上海)维生素公司、北大医药、浙江金立源药业、陕西西岳制药分别获得2个;浙江巨泰药业、安徽大东方药业、浙江诺金药业、东北制药总厂、浙江昂利康制药分别获得1个。

  维生素E的合成工艺需要经过20余步反应,反应步骤多、工艺路线长,技术要求高,其生产设备大部分为专用设备,技术壁垒较高。因此,长期以来全世界只有少数几个企业生产维生素E。

  多年来,全球维生素E的生产企业主要有荷兰帝斯曼、德国巴斯夫和我国的浙江医药、新合成等4家,四大公司合计约占全球维生素E产能的90%,形成寡头垄断格局。其中荷兰帝斯曼和德国巴斯夫约占50%的产能,荷兰帝斯曼年产能为25000吨,德国巴斯夫年产能为20000吨。浙江医药和新和成约占40%的产能,浙江医药年产能为22000吨,为维生素E产量国内最大,全球第二大生产商。新和成年产能为15000吨。多年来,我国除了新和成和浙江医药以外,还有西南合成等企业也生产维生素E原料药,西南合成目前年生产能力为4000吨。

  技术获得突破

  目前,维生素E四大企业均是以间甲酚等为基础原料,经过20多部化学反应制备维生素E,具有很强的技术壁垒。

  维生素E 的化学合成需要两个关键中间体:异植物醇(支链)和间甲酚(主环),它们对维生素E的生产具有十分重要的作用。

   (1)异植物醇合成。异植物醇需要经过甲基庚烯酮进而生产芳樟醇、植物酮等最终合成出异植物醇。目前生产甲基庚烯酮主要有3条工艺:丙酮与乙炔工艺(Roche 法);异丁烯、甲醛和丙酮工艺(BASF 法);异戊二烯工艺。经甲基庚烯酮生产芳樟醇则有两条工艺:格氏法和催化加氢法。

  我国从上世纪80 年代起,便突破了异植物醇的合成工艺,最多时有近16 家企业生产维生素E,经过不断整合退出,最终集合到浙江医药、新和成和西南合成3家。

   (2)三甲基氢醌合成。成功突破异植物醇的合成工艺后,另一个中间体三甲基氢醌就成了国内企业生产维生素E的关键因素。三甲基氢醌的传统生产工艺是以间甲酚为起始原料,国际市场上40%的间甲酚用于维生素E的生产,60%用于农药、香料、抗氧化剂等。

  间甲酚的生产工艺主要有3种:传统工艺、氯代工艺和异丙基甲苯工艺。国内企业主要掌握硫化-碱化的传统工艺,但该工艺对生产设施腐蚀较大,间甲酚的产率不高;国外企业则掌握异丙基甲苯工艺,间甲酚产率较高,且不产生邻甲酚;氯代工艺的污染较严重,一般不被采用。

  国外生产间甲酚的主要公司有:美国Merisol 公司、美国通用电气、德国巴斯夫公司、德国朗盛公司、法国罗纳-普朗克公司、日本三菱石化、日本三井公司等。据粗略估算,全球间甲酚生产能力约为6万吨,其中美国Merisol 公司大约占据全球市场份额的三分之一左右。

  目前,国内间甲酚生产技术水平尚低,生产规模小、产品档次较低,远不能满足国内需求,因此,我国每年需进口大量间甲酚,间甲酚进口价格经过持续上涨后,一直维持在高位。多年来,国内间甲酚、三甲基氢醌中间体的供应被新和成、浙江医药的长期订单全面控制,供应量稀缺。早在2008年,西南合成就曾因三甲基氢醌的供应问题而无法投产;国外安迪苏公司也是因为长期依赖外购三甲基氢醌等中间体,生产成本过高而不得不退出维生素E市场。

  为了摆脱对间甲酚的依赖,近年来,我国企业加大了技术创新投入,具有自主知识产权的生产工艺正在形成。新和成公司引进了异佛尔酮生产工艺,以丙酮为原料聚合成异佛尔酮,进一步氧化还原成三甲基氢醌。但该方法需要经过异佛尔酮的重排与酰化,对工艺技术的要求较高。

  前不久,湖北能特科技有限公司采用新的合成路线——以对二甲苯为原料,生产三甲基氢醌。对二甲苯来源充足,价格便宜(2016年3月下旬国内市场对二甲苯约为每吨6000元人民币),反应中间产物2,5 二甲基苯酚亦可用于合成抗高血脂药物吉非罗齐或染料。

  能特科技公司研发的对二甲苯生产三甲基氢醌工艺路线将对传统的间甲酚工艺产生巨大冲击。一方面,可以为新和成、浙江医药等已掌握设备与工艺的企业提供2,3,6-三甲基苯酚,帮助其应对进口间甲酚价格较高的状况;另一方面,还可以直接为新进入维生素E原料药的生产企业提供2,3,6-三甲基氢醌,帮助其节省建设投入、降低技术壁垒、顺利投产。

  作为关键中间体之一的三甲基氢醌生产技术的突破,是近年我国维生素E产业的一大技术进步。如果我国成功解决了关键中间体三甲基氢醌的供应问题,对于全球维生素E的产销格局将会产生巨大影响,中国生产的维生素E将会进一步扩大市场份额,掌握市场主动权。

来源(医药网) 作者(佚名)

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