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多个品种被检出致癌物 影响大批药企

作者:赛柏蓝     来源:赛柏蓝    2020-5-15    打印内容 打印内容

1.多个品种被检出致癌物

5月8日,国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)。

国家药监局药审中心在《指导原则》中表示,自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺(NDMA)以来,陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质,如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现,在个别供应商的非沙坦类的药物中(如雷尼替丁),亦有亚硝胺类杂质的检出。

亚硝胺类杂质属于ICH M7(R1)(《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】,NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质;根据国际认可数据库,已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据,如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)等。

为了保证药品的安全和质量可控,实现有效的风险控制,国家药监局药审中心制定《指导原则》,旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

根据要求,药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任,对药品的安全和质量进行全生命周期管理,尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入,若确不能完全避免的,应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险,并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

2.亚硝胺类杂质产生原因

根据《指导原则》,亚硝胺类杂质有多种产生原因,如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲,亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入:

1、由工艺引入亚硝胺类杂质的风险

目前所知,NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下,胺类化合物尤其是仲胺,与亚硝酸钠(NaNO2)或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。

在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料(包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等),有较高的风险引入亚硝胺类杂质;即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料,也可能会产生亚硝胺类杂质。

除物料本身带有仲胺结构外,仲胺可能的来源有:伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺杂质;酰胺类溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)在适宜的条件下(如:酸性,高温等)可能产生仲胺。

亚硝化试剂可能引入来源有:亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质(如:叠氮化钠等),胺类化合物的氧化等。

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